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Tiermodell zum Neonatalen Abstinenzsyndrom (NAS)

Kimberlei_A_Richardson

Kimberlei A. Richardson, Ph.D. is a first year-postdoctoral fellow in the Department of Pediatrics at Johns Hopkins University Hospital. The postdoctoral research conducted by Dr. Richardson will exploit the newborn rat model of precipitated withdrawal to study the effects of alternative treatment strategies on the expression of molecular and cellular markers (i.e., c-fos gene expression, cAMP levels and noradrenergic release) in the brain (midbrain and brainstem nuclei) resulting from counter-adaptive responses induced by opioid withdrawal. The research project will complement a current clinical trial using clonidine treatment for neonatal abstinence by Estelle B. Gauda, M.D. (postdoctoral advisor).

Obwohl Faktoren, wie Polytoxikomanie, pränatale Vernachlässigung, Fehl- bzw. Mangelernährung und pränatale Infektionen nur bedingt im Tiermodell nachgestellt werden können geben uns die Forschungsergebnisse von Kimberlei A. Richardson und ihrer Arbeitsgruppe am Modell der Ratte/Maus eine gute Einsicht in die Entstehung des neonatalen Abstinenzsyndroms.

Opiate vermitteln ihre Wirkung über Rezeptoren, die auf der Oberfläche der Hirnzellen lokalisiert sind (µ-, d-, k-Rezeptoren). Dabei spielt der µ-Rezeptor für die Entwicklung von Toleranz, Abhängigkeit und Entzug die wesentlichste Rolle. Der Entzug beschreibt hierbei Verhaltensauffälligkeiten, somatische und autonome Symptome bei abrupter Unterbrechung der Zufuhr oder Gabe eines Antagonisten.

In den Tierversuchen wurden Minipumpen benutzt, über die entweder Einzel- oder Wiederholungsdosen oder eine kontinuierliche Applikation von Opioiden erfolgen konnte.

In Ergänzung zu den Verhaltensbeobachtungen, meist Video-assistiert, wurde üblicherweise die zelluläre Expression von sogenannten immediate-early genes (IGEs) zur Identifikation der am Prozess der Toleranz, Abhängigkeit und Entzugssymptomatig beteiligten Hirnzellen genutzt (c-jun, Jun B, Narp, c-Fos). Das hierbei am häufigsten gemessene IGE ist c-Fos, welches über das gleichnamige Kernprotein die Transkription spezifischer zellulärer Gene reguliert. Es gilt als Marker erhöhter zellulärer Aktivität des ZNS. Desweiteren wurde 3-Methoxy-4-Hydroxy-Penetylenglycol (MHPG), der Hauptmetabolit des cerebralen Norepinephrin (NE) zur noradrenergen Aktivitätsmessung und 2(14C)-Deoxyglucose zur Darstellung von Regionen mit erhöhtem Glucoseuptake, also z.B. Regionen von denen eine erhöhte noradrenerge Aktivität ausgeht aber auch Regionen die diese Aktivität empfangen. Hierdurch können involvierte Hirnregionen bzw. neuronale Netzwerke landkartenartig erfasst und Korrelationen zu somatischen Veränderungen und abweichendem Verhalten erstellt werden. Es ergaben sich zuletzt ca. 20 Regionen, die bei der Opioid-Abhängigkeit der erwachsenen Ratte eine Rolle spielen. (Rostrale ventrolaterale Medulla, Nucleus tractus solitarius, Nucleus Kolliker-Fuse, Area postrema, Locus coeruleus, Periaquäductales Grau, Nucleus paraventricularis hypothalamicus, Nucleus interstitialis striae terminalis, Nucleus supramamillaris, Nucleus centralis amygdaloidia).

Ein Hauptproblem in der Entwicklung eines Tiermodells stellte die Demonstration charakteristischer Verhaltensmerkmale der neugeborenen Tiere dar, da das Gehirn der Neugeborenen Ratte in etwa dem eines Frühgeborenen der 24. SSW entspricht, das einer sieben Tage alten Ratte dem eines reifen Neugeborenen und das einer drei Wochen alten Ratte dem eines Kleinkindes. Das Gehirn einer Ratte ist mit 28 Tagen ausgereift. Das Gehirn eines Neugeborenen und das einer jungen Ratte unterscheidet sich bzgl. des Opiodsystems deutlich von dem Erwachsener. So zeigen sich erst bei 42-52 Tage alten Ratten charakteristische erwachsene Entzugssymptome wie „Kopfschütteln, graben, Zähne klappern und Gewichtsverlust“. Jungtiere zeigen zwar altersbezogene Zeichen eines Entzuges, ihre somatischen Symptome sind aber sehr subtil. Kimberlei Richardson vermutet, dass hierfür eine noch inkomplette Myelinisierung des peripheren Nervensystems mit limitierten Möglichkeiten der Expression von Verhaltensmustern, verantwortlich ist.

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